Co to jest białko APOE?
APOE (apolipoproteina E) to białko produkowane w organizmie, głównie przez komórki układu nerwowego i wątrobę. Jego podstawową funkcją jest transport lipidów (tłuszczów, w tym cholesterolu) do komórek, w celu budowy i naprawy błon komórkowych.
Jak jest kodowane białko APOE?
Za produkcję białka APOE odpowiada gen APOE, znajdujący się na 19. chromosomie.
Gen ten występuje w trzech głównych wariantach (tzw. allelach):
• ε2,
• ε3,
• ε4.
Każdy z nas dziedziczy dwie kopie genu APOE (po jednej od każdego z rodziców), co daje różne kombinacje (np. ε2/4, ε3/3, ε3/4 ε4/4).
Funkcje białka APOE w mózgu
Białko APOE w układzie nerwowym:
• Dostarcza cholesterol niezbędny do naprawy i wzrostu neuronów,
• Wspiera odbudowę po uszkodzeniach (np. po mikrourazach lub stanach zapalnych),
• Uczestniczy w oczyszczaniu mózgu z toksyn w tym beta-amyloidu poprzez wiązanie się z nim i przekazywanie do dalszej degradacji w okolicy okołonaczyniowej,
• Wpływa na funkcjonowanie bariery krew–mózg (połączenia pomiędzy krwią w naczyniach krwionośnych a płynem mózgowo-rdzeniowym w którym zanurzony jest mózg.
• Reguluje odpowiedź zapalną w tkance nerwowej.
Dlaczego wariant APOE ε4 zwiększa ryzyko choroby Alzheimera?
Wariant APOE ε4 różni się strukturą od form APOE ε2 i APOE ε3. Ta zmiana powoduje, że u nosicieli przynajmniej jednej kopii ε4:
• Białko gorzej wiąże lipidy i mniej efektywnie usuwa beta-amyloid,
• Zaburza równowagę lipidową neuronów,
• Nasilona zostaje aktywacja mikrogleju – komórek układu odpornościowego mózgu, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego,
• Dochodzi do osłabienia bariery krew–mózg, zwiększając jej przepuszczalność i podatność naczyń na uszkodzenia.
W efekcie nosiciele jednej kopii ε4 oraz przede wszystkim dwóch kopii APOE ε4/4:
• szybciej gromadzą beta-amyloid w mózgu,
• są bardziej narażone na neurodegenerację,
• i częściej zapadają na chorobę Alzheimera.
Dla porównania: nosiciele APOE ε3 mają znacznie mniejsze ryzyko, a osoby z APOE ε2 mogą być częściowo chronione.
Leqembi i ryzyko ARIA – jaka jest rola APOE4?O ARIA pisaliśmy w oddzielnym poście
suwanie złogów amyloidu, które jest najintensywniejsze na początku terapii, niesie ryzyko wystąpienia ARIA zwłaszcza u nosicieli przynajmniej jednej kopii ε4.
U pacjentów z APOE4, a szczególnie u homozygot APOE4/4:
• ściany naczyń krwionośnych są osłabione,
• usuwanie amyloidu nasila stan zapalny w okolicy okołonaczyniowej
• oba zjawiska zwiększa ryzyko uszkodzenia bariery krew-mózg i przesiąkania płynu lub wypływu krwi do mózgu
• ryzyko ARIA jest wyraźnie wyższe u nosicieli ε4 w porównaniu do pacjentów bez tego wariantu.
Badanie rejestracyjne Lecanemabu – Clarity AD:
Częstość występowania ARIA-E (obrzęk mózgu) w zależności od genotypu APOE
• APOE4/4 (homozygoty): 28,0%
• APOE4/– (heterozygoty): 9,85%
• Brak APOE4 (non-carriers): 5,45%
Częstość występowania objawowej ARIA:
• APOE4/4: 9,2%
• APOE4/–: 1,7%
• Brak APOE4: 1,4%
Częstość występowania ARIA-H (mikrokrwawienia):
• APOE4/4: 12,1%
• APOE4/–: 8,4%
• Brak APOE4: 8,3%
Dlaczego badanie genetyczne APOE przed leczeniem Leqembi jest konieczne?
Badanie genotypu APOE:
• pozwala ocenić ryzyko powikłań związanych z leczeniem,
• umożliwia dostosowanie planu monitorowania (np. częstsze MRI),
• daje pacjentowi i lekarzowi pełną wiedzę, potrzebną do świadomego podjęcia decyzji o leczeniu.
Nosicielstwo wariantu APOE ε4/4 jest przeciwskazaniem do terapii Leqembi,
u nosicieli jednej kopii ε4 wymaga się ostrożniejszego postępowania i ścisłego nadzoru.
opracowanie: Maciej Czarnecki, neurolog Neuroprotect