Stosunek korzyści skuteczności do ryzyka zdarzeń niepożądanych ARIA nowych leków anty-amyloidowych na Alzheimera.
Lecanemab i donanemab są nowymi przeciwciałami monoklonalnymi, których skuteczność w leczeniu wczesnych stadiów choroby Alzheimera (AD) została potwierdzona w dużych badaniach klinicznych III fazy: CLARITY AD i TRAILBLAZER-ALZ. Obie te cząsteczki uzyskały rejestrację i są już stosowane w USA oraz Japonii. W Europie trwa nadal proces oceny przez unijną agencję EMA – (European Medicines Agency) Europejska Agencja Leków.
Leki wykazały się istotną statystycznie skutecznością w spowalnianiu postępu zaburzeń poznawczych. Podczas ich stosowania obserwuje się specyficzne zdarzenia niepożądane wymagające omówienia, celem oszacowania stosunku korzyści do ryzyka związanego z ich przyjmowaniem.
Czym jest ARIA?
ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities) to zespół nieprawidłowości obrazowych, którym czasem towarzyszą objawy neurologiczne. Występuje u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko beta-amyloidowi (Aβ) takimi jak Lecanemab i Donanemab.
Amyloid w AD kumuluje się nie tylko w miąższu mózgu ale również w naczyniach mózgowych. Przeciwciała nie tylko oczyszczają korę mózgu z toksycznego białka. Usuwają również amyloid nagromadzony w ścianach naczyń. To z kolei może prowadzić do ich (naczyń) dysfunkcji (zaburzenia funkcjonowania bariery krew-mózg ) i przesiąkania lub wycieku krwi do struktur mózgowia.
ARIA można podzielić na dwa główne typy: ARIA-E (edema – obrzęk) oraz ARIA-H (hemorrhage – krwotok).
• ARIA-E pojawia się w wyniku zwiększonej przepuszczalności naczyń krwionośnych, gdy amyloid, odkładający się w ścianach naczyń, zostaje usunięty przez leki a naczynia stają się dysfunkcyjne. Płyn ze światła naczyń może wówczas przesiąkać do mózgu tworząc obszary obrzęku. W badaniach rezonansu objawia się to jako jaśniejsze (hiperintensywne) plamy w porównaniu z otaczającymi tkankami.
• ARIA-H dotyczy obecności mikrokrwotoków lub powstawania obszarów gromadzenia żelaza w powierzchownych warstwach mózgu (tzw. żelazica powierzchniowa ang. superficial siderosis). Te zjawiska są wynikiem przedostawania się krwi bezpośrednio przez uszkodzone naczynia do struktur mózgu. W obrazie rezonansu objawia się to jako drobne okrągłe czarne kropki w strukturach mózgu – mikrokrwotoki, oraz ciemne, wpadające w czerń, cienkie linie lub plamy na powierzchni mózgu, najczęściej wzdłuż kory – powierzchniowa syderoza. Te ciemne obszary zarówno w przypadku mikroktwotoków jak i żelazicy wynikają z odkładania się hemosyderyny, czyli barwnika zawierającego żelazo, który pozostaje po rozpadzie czerwonych krwinek.
Co zwiększa ryzyko wystąpienia ARIA?
• Nosicielstwo APOE ε4 – posiadanie jednej lub 2 kopii genu APOE ε4 (który również odpowiada za zwiększone ryzyko wystąpienia AD) wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia ARIA. Jest to jeden z najważniejszych czynników genetycznych, które predysponują do powstawania tych zmian.
• Dawka leku– Ryzyko ARIA jest wyższe u pacjentów otrzymujących wyższe dawki leków, dlatego też niezbędne jest stopniowe zwiększanie dawki zanim dojdzie się do dawki terapeutycznej. Eskalacja dawki w trakcie terapii zwiększa możliwość pojawienia się ARIA.
• Wczesny etap leczenia – Większość przypadków ARIA pojawia się w pierwszych tygodniach terapii, szczególnie w trakcie pierwszych 7 dawek leku. Początek terapii wymaga częstego wykonywania rezonansu magnetycznego. Po około 9 miesiącach leczenia ryzyko wystąpienia ARIA znacząco spada.
• Współistnienie mózgowej angiopatii amyloidowej (CAA) innej choroby naczyń mózgu, w której dochodzi również do gromadzenia amyloidu w ścianach, zwiększa ryzyko wystąpienia ARIA.
Jaki mogą być objawy ARIA?
Znaleziskom rezonansu magnetycznego mogą towarzyszyć następujące objawy neurologiczne o nagłym początku:
o Ból głowy,
o Dezorientacja lub zmiana stanu funkcjonowania poznawczego,
o Zawroty głowy,
o Nudności,
o Wymioty,
o Zmęczenie,
o Nieostre lub podwójne widzenie,
o Problemy z chodzeniem,
o Drgawki.
Stopień nasilenia:
W badaniu rezonansu magnetycznego ocenia się nasilenie ARIA w zależności od wielkości obserwowanego obrzęku lub liczby mikrokrwawień i żelazicy. Używa się gradacji łagodne, umiarkowane, ciężkie. Podobna ocena dotyczy możliwych objawów neurologicznych.
• Łagodne – oznaczające dyskomfort, ale bez zakłócania codziennej aktywności.
• Umiarkowane – dyskomfort, który wystarczająco wpływa na codzienną aktywność.
• Ciężkie – oznaki upośledzające, uniemożliwiające pracę lub codzienną aktywność.
Jak często występuje ARIA?
W badaniu TRAILBLAZER-ALZ 2 dotyczącym donanemabu zanotowano następujące wyniki dotyczące amyloidowych nieprawidłowości w obrazowaniu:
• ARIA-E wystąpiło u 24% uczestników, którzy otrzymywali donanemab.
• ARIA-H pojawiło się u 31,4% badanych.
• Objawowe ARIA-E zaobserwowano u 6,1% pacjentów.
• Większość przypadków ARIA była bezobjawowa łagodna lub umiarkowana a poważne przypadki ARIA (E lub H) stwierdzono u 1,6% pacjentów.
W badaniu CLARITY AD dotyczącym lecanemabu, odnotowano następujące wyniki związane z występowaniem ARIA:
• ARIA-E wystąpiło u 12,6% pacjentów leczonych lecanemabem.
• ARIA-H zostało zaobserwowane u 17,3% pacjentów.
• Objawowe ARIA-E dotyczyły 2,8% pacjentów.
• ARIA-H objawowe pojawiło się u mniej niż 1% badanych.
• W większości przypadków ARIA było bezobjawowe lub miało łagodny przebieg.
• Ciężkie przypadki ARIA-E lub ARIA-H były rzadkie, wynosząc poniżej 1%.
Jakie mogą być powikłania ARIA?
Najbardziej niebezpieczne są krwawienia do mózgu. Szczególnie narażone mogą być osoby, przyjmujące leki rozrzedzające krew, osoby u których współistnieje mózgowa angiopatia amyloidowa czy osoby u których stwierdza się tętniaki lub inne malformacje naczyniowe. Krwawienie do mózgu zawsze jest stanem zagrożenia życia i może skończyć się śmiercią. Nasilony obrzęk mózgu jest również zagrożeniem życia. W wyniku wzmożenia ciśnienia wewnątrz czaszki, może dojść do ucisku na ważne struktury sterujące czynnościami życiowymi takimi jak oddychanie czy bicie serca.
Innym powikłaniem mogą być napady padaczkowe(drgawkowe).
Dlatego tak ważna jest właściwa kwalifikacja do leczenia terapiami antyamyloidowymi, aby pomimo stosunkowo rzadko występujących poważnych powikłań ryzyko utraty zdrowia i życia było jak najmniejsze.
Co jeśli wystąpi ARIA?
Postępowanie w przypadku wystąpienia ARIA zależy od stopnia nasilenia oraz objawów neurologicznych. Każda ARIA wymaga monitorowania w badaniu MRI co 2 lub 4 tygodnie, aż do ustąpienia ARIA-E lub stabilizacji ARIA-H.
Czasem wymagane jest wstrzymanie lub redukcja dawki aż do ustąpienia objawów. W najcięższych przypadkach pacjenci wymagają hospitalizacji a leczenie musi być przerwane całkowicie.
Podsumowanie:
Leki antyamyloidowe stanowią przełom w leczeniu choroby Alzheimera. Są nadzieją dla milionów chorych i otwierają szeroką bramę dla dalszych badań i postępu w leczeniu. Kwalifikacja chorego do leczenia musi jednak obejmować szczegółową ocenę korzyści i ryzyka opierająca się nie tylko na powyższej analizie ale również na wielu innych czynnikach. Kwalifikacją powinien zajmować się wykwalifikowany zespół neurologów, psychologów, neuroradiologów. W procesie musi uczestniczyć pacjent oraz jego opiekun. Badanie MRI jest niezbędnym i kluczowym elementem tego procesu.
NeuroProtect który od 15 lat bierze udział w badaniach klinicznych z przeciwciałami monoklonalnymi w tym z Donanemabem czy zarejestrowanym warunkowo w USA Aducanumabem jest jednym z bardziej doświadczonych zespołów w tym zakresie na świecie. W naszym ośrodku leczyliśmy lub nadal leczymy przeciwciałami anty-amyloidowymi niemal 200 pacjentów, niektórych przez okres nawet 10 lat. Obserwowaliśmy i nadzorowaliśmy dziesiątki przypadków ARIA. Deklarujemy gotowość przystąpienia do leczenia już zaaprobowanymi lekami jak tyko cząsteczki uzyskają rejestrację w Polsce.
Opracowanie:
specjalista neurolog Maciej Czarnecki
dr n. med. specjalista neurolog Marcin Kopka
